先天性肾上腺皮质增生症

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先天性肾上腺皮质增生症介绍 先天性肾上腺皮质增生症症状 先天性肾上腺皮质增生症治疗

先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia, CAH),是由基因缺陷所致的肾上腺皮质多种类固醇类激素合成酶先天性活性缺乏引起的一组常染色体隐性遗传性疾病。由于肾上腺皮质激素合成有关酶缺陷,皮质醇合成部分或完全受阻,使下丘脑-垂体的CRH-ACTH代偿分泌增加,导致肾上腺皮质增生。本病新生儿发病率在欧美地区约为1:15 000~1:16 000,我国缺乏全国性的筛查,上海无锡等地的筛查结果显示分别为1:15 321和1:16 866。

病因和发病机制
本病是常染色体隐性遗传病,双亲是杂合子,患者则为纯合子,部分患者具有生育能力,子代出现纯合子患者的几率更高,近亲婚配也增加子女出现纯合子患者的几率肾上腺中从胆固醇合成肾上腺皮质激素的过程需要多种酶的参与,各种酶在肾上腺皮质束状带、球状带、网状带中的定位,决定了皮质激素合成的方向和空间分布。束状带主要合成皮质醇,参与合成的酶依次是胆固醇20,22裂链酶、17α-羟化酶、3β-HSD、21α-羟化酶、11β-羟化酶。这些酶缺陷造成临床上不同类型的CAH。21α-羟化酶和11β-羟化酶缺陷可以阻断皮质醇和ALD的合成、增加雄激素,故可在临床上引起男性假性性早熟或女性男性化;严重的21-OHD可以出现盐皮质激素的缺乏而导致“失盐”和低血压;而严重的11β-OHD由于具有盐皮质激素作用的脱氧皮质酮(DOC)和11脱氧皮质醇蓄积,产生高血压和低血钾。3β-HSD缺陷可导致肾上腺皮质3种激素及其作用的缺乏。17α-羟化酶阻断皮质醇和性激素途径,增加球状带盐皮质激素途径的流量,但实际醛固酮水平并不高,同样具有盐皮质激素作用的DOC升高引起高血压、低血钾,性激素途径被阻断致男性完全假两性畸形和女性不发育。不论是何种酶缺陷均可导致垂体ACTH代偿性分泌增加,使双侧肾上腺皮质增生,肤色、皮肤皱褶和掌纹色深。

各型CAH的临床特点、临床诊断和鉴别
胆固醇代谢的中间产物和终产物的增减都会对临床表现产生影响,除ACTH刺激下的肾上腺增生外,各型CAH的表现还具有自身的特点,主要表现的症状有失盐症群、雄激素过多症群(女性男性化和男性性早熟)、高血压伴有低血钾、男性女性化等。
1. 21-OHD患者由于21羟化酶缺乏或活性降低,孕酮和17羟孕酮不能转化为脱氧皮质酮(DOC)和11-取样皮质醇,皮质醇合成减少, ACTH反馈性增加,刺激肾上腺束状带增生,孕酮和17羟孕酮等中间代谢产物增加,部分进入雄激素合成途径导致雄激素增加,严重者也可有盐皮质激素不足,引起失盐症群。本症根据表现可分为单纯男性化型、失盐型和非经典型(见后)。主要表现为不同程度的肾上腺皮质功能减退症状、性分化发育异常。由于疾病谱很广,出现症状的年龄和程度很不相同。严重者(经典型)在出生时即可发现女性男性化/失盐症群,如女性外生殖器的男性化(女性假两性畸形)以及厌食,恶心,呕吐,低血糖、低血钠、高血钾、代谢性酸中毒。新生儿出现假两性畸形、失盐症群以及低血压,应主要考虑21-OHD缺陷症。较轻的患者仅表现不同程度雄激素增高症群,即女性男性化,男性性早熟。随着年龄的增长,雄激素过多症状和体征逐渐明显而较易被诊断。生长发育期女性患者可有阴、腋毛早现、痤疮、生长轻度加速、阴蒂轻度肥大;男性患儿可出现生长加速,假性性早熟(肌肉发达,骨龄提前,阴茎增大,但睾丸很小);青春期或成年期女性患者可有多毛症、痤疮、月经紊乱和不育等。少数患者无任何高雄激素血症表现,仅因家系调查或体检偶然发现(隐匿性非经典型)。此外,ACTH增高,有不同程度色素沉着,类似艾迪生病表现,全身皮肤黑,皮肤皱摺处,如手指关节伸面,腋窝,腹股沟,乳晕周围尤为明显。实验室检查血浆17-OHP增高;尿17-KS或17-OHP增高也有助于诊断。非经典21-OHD患者可仅表现睾酮轻度升高,ACTH的升高和皮质醇降低均不明显,血清17-OHP也多在正常范围。清晨测定17-OHP常有所升高,可以用于筛查;快速ACTH兴奋实验在临床上诊断非经典型21-OHD有重要意义。
2. 11β-羟化酶缺陷患者DOC和11-去氧皮质醇进一步合成ALD和皮质醇的途径被阻断,皮质醇醛固酮合成减少,ACTH增加,阻断部位的前体物质DOC、11-去氧皮质醇等增加,部分进入性激素合成途径。患者雄激素合成增强引起不同程度的雄性化表现;具有盐皮质激素作用的DOC堆积导致高血压和/或低血钾,同时肾素活性(PRA)受到抑制。11β-OHD典型表现为高血压(少数伴有低血钾)和女性男性化,可分为重型和迟发型。因酶缺陷的严重程度不同,患者可以有正常血压到严重高血压、低血钾的不同表现。女性男性化与21-OHD类似,女性患者出生时也可出现外生殖器辨识不清,但程度往往不如后者明显。迟发型患者往往在青春期发病,表现为多毛、痤疮、月经紊乱、不育,可有阴蒂肥大(无大阴唇融合),高血压可有可无,男性患儿往往难以诊断,唯一诊断线索是快速生长和阴毛早现。实验室检查可发现皮质醇合成不足,血浆DOC基础值和ACTH兴奋后增高,ALD水平很低,PRA通常被抑制。血浆肾上腺雄激素(雄烯二酮、DHEAS)基础值水平增高,肾上腺雄激素代谢产物如17-KS增高。经典型患者血浆与尿四氢-11-去氧皮质醇增高。测定羊水四氢-11-去氧皮质醇可于产前作出CYP11B缺陷症诊断。
3. 3β-HSD缺陷症患者肾上腺和性腺中3β-HSD酶活性均下降,Δ5-孕烯醇酮不能转化为孕酮,17α-羟孕烯醇酮不能转化为Δ5-雄烯二酮及孕酮,以至皮质醇、ALD及雄激素合成均受阻,而去氢异雄酮(DHEA)可增加,尿中17-KS排出量增多。临床表现主要有1)ALD分泌不足引起的失盐表现,2)雄激素合成受阻,但肾上腺雄激素(DHEA)增加,对于男性和女性而言均不能发挥正常作用,常导致男性患者男性化不足,女性患者假两性畸形和不同程度的男性化。经典型症状较为显著,可有假两性畸形(不论男女),出生时外生殖器辨识不清。男性在青春期多有男性乳房发育,女性可有多毛、痤疮和月经稀发。该缺陷者可能是多囊卵巢综合征主要的原因之一。实验室检查血浆孕烯醇酮、17α-羟孕烯醇酮和DHEA升高,血浆或尿中Δ5/Δ4-类固醇比值升高。ACTH兴奋试验对于轻型病例有诊断价值。ACTH兴奋后,17-羟孕烯醇酮、DHEA明显增加,17-羟孕烯醇酮/17羟孕酮,17-羟孕烯醇酮/皮质醇比值高于正常,可确诊。据此也可与21-羟化酶缺乏进行鉴别。
4. 17α-羟化酶缺陷症因酶缺陷,阻断了皮质醇和性激素合成通路,ACTH分泌增多,盐皮质激素途径活性增强,皮质酮和DOC合成显著增加(可为正常的30~60倍),ALD通常降低。主要表现:1)性发育障碍:患者常因原发性闭经或青春期延迟而就诊。女性至青春期乳房不发育,无腋毛、阴毛,无月经,外阴幼女式、体型瘦高、肤色黝黑。男性由于胚胎期无睾酮,外生殖器似女性或部分男性化,往往作为女性培养。但无子宫、输卵管,睾丸可位于腹股沟或腹腔内。2)低肾素性高血压、低血钾:患者往往有不同程度高血压,有的7-8岁即出现高血压,个别有严重高血压,一般抗高血压药难以奏效。低血钾多见,患者常伴有无力、疲劳、夜尿,甚至麻痹,骨骺融合延迟。3)通常不表现肾上腺皮质功能减退:皮质酮具有部分糖皮质激素活性,极高水平的皮质酮可以代偿皮质醇作用。实验室检查可有低血钾、低ALD,低肾素活性(受DOC等抑制),血孕酮、皮质酮、DOC增高,尿17-KS、 17-OHCS排泄减低。
5. StAR缺陷症极罕见,对有皮质功能不足症群的新生儿、假两性畸形的男性(46, XY),出生后不久出现肾上腺功能减低危象,均应考虑StAR缺陷症。若实验室检查发现所有的肾上腺或性腺激素均减低或不可检出,即可确诊。

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