新生儿巨细胞病毒感染

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新生儿巨细胞病毒感染介绍 新生儿巨细胞病毒感染症状 新生儿巨细胞病毒感染治疗

新生儿巨细胞病毒感染(congenital cytomegalovirus,cCMV)是人类最常见的先天性病毒感染,指由CMV感染的母亲所生的子女于出生2周内证实有CMV感染,是宫内感染所致,发病率占活产婴儿的0.18~6.2%。在不发达国家新生儿CMV感染的发生率为1.2%(0.9~1.3%),在中等度发达国家发病率为0.39%(0.3~0.5%)。

疾病介绍
巨细胞病毒是一种DNA病毒,属疱疹病毒属。新生儿巨细胞病毒感染只有10%是有症状性感染,如小头畸形、脑水肿、颅内或腹腔内钙化等,死亡率30~40%。其余90%出生时虽无临床症状,但10%~15%将会产生后遗症,包括听力障碍、智力发育迟缓等。

病原学
人巨细胞病毒属于疱疹病毒,为DNA病毒,有两层衣壳,病毒直径150~200nm,是疱疹病毒中最大的病毒。此病毒在-40C可保存数日,对乙醚、氯仿等脂溶剂敏感,20%乙醚处理2小时,560C半小时、紫外线下5分钟可杀灭病毒。

疾病分类
CMV感染根据发生的时间不同分为以下几种:
1.先天性感染:指由CMV感染的母亲所生的子女在出生14天内(含14天)证实有CMV感染,是宫内感染所致。
2.围生期感染:指由CMV感染的母亲所生的子女在出生14天内没有CMV感染,而于生后3~12周内证实有CMV感染,是婴儿在出生过程中或通过吮吸母乳、密切接触引起的感染。
3.生后感染或获得性感染:指婴儿在生后12周后发现CMV感染。

疾病诊断
孕妇CMV感染的诊断
孕妇感染CMV后大多无明显临床症状,有症状不到5%,极少数表现为单核细胞增多综合征。常见症状为持续发热、肌痛、淋巴结肿大等,妊娠妇女很难意识到己被感染且已传给胎儿。孕妇最好在妊娠前进行CMV血清学检查,以确定是否曾经感染过CMV,特异性抗体阴性者为易感人群。妊娠后特性抗体由阴性转为阳性可诊为原发感染。但是很多孕妇产前未做过CMV抗体检测,所以当血中有特异性抗体时,应该证实是否为原发感染,以判断对胎儿的风险。CMV-IgM抗体是急性或近期感染的指标,可出现在原发感染、外源性再次感染或内源性潜伏感染的重新激活,可持续阳性18个月,原发感染急性期过后6-9个月仍可检测到,在其他感染例如微小病毒B19、EB病毒感染时可以有假阳性。
大多数孕妇原发感染CMV-IgM阳性而IgG阴性,或者IgM阳性和/或IgG由阴转阳或相隔3周效价明显升高也提示原发感染。大多数妇女妊娠前已感染了CMV,血清CMV-IgG 阳性,如果孕期潜伏于体内的CMV被激活或再感染外源性CMV时,仍可使胎儿经胎盘感染,此时IgM阳性,因此孕妇应同时测CMV-IgM和IgG抗体,以判断原发感染和再发感染。
CMV-IgG亲和力(IgG avidity)是目前确定原发感染的最可靠的检验指标,抗体亲和力代表多价抗体与多价抗原结合的能力。原发感染时产生的抗体对抗原的亲和力比再发感染低很多,随着免疫反应的成熟,亲和力缓慢增加,因此低亲和力代表急性或近期CMV感染。在孕16-18周测抗体亲和力可识别出所有可能感染胎儿和新生儿的孕妇,其敏感性100%。但是孕20周后敏感性明显降低,仅为62.5%。
新生儿诊断
1.临床症状:CMV感染后出生时多数没有症状,只有10%是有症状的感染,可表现为全身性感染,有小头畸形,头颅B超或者CT可发现脑室周围钙化。有的婴儿肺炎可由CMV感染导致。但是肺炎常发生在生后前几个月,因此不易与其他原因引起的肺炎鉴别。新生儿期还可发生眼睛的病变,有脉络膜视网膜炎,白内障和失明占10-20%。其他脏器也可以受损,可有耳聋,肝、脾肿大,黄疸,血小板减少性紫癜。也可为单一脏器受损表现,如单纯血小板减少,CMV肝炎(肝内和肝外胆道梗阻,黄疸);90%为隐性感染,出生时无症状,以后出现迟发症状,如肝炎,出现转氨酶逐渐增高,食欲不振,恶心,呕吐等肝炎症状。还可以出现神经系统症状,如智力低下,听力障碍等。
2.血清学检测:在新生儿巨细胞病毒感染的诊断中,血清学检查敏感性和特异性都较病毒检测差。新生儿CMV-IgG可经胎盘来自母亲,IgM抗体不能通过胎盘,因此新生儿生后2~3周内CMV-IgM抗体阳性则表示有新生儿巨细胞病毒感染,但也会有假阳性和假阴性。约27%的感染儿不能产生IgM,IgM抗体阴性不能排除HCMV感染的可能。
3.快速培养技术:这种方法可以在24~48小时检测出CMV。在单层细胞中加入诊断样品后,加入用免疫荧光或者免疫过氧化酶标记的抗体,以检测CMV感染细胞产生的早期抗原。
4. 病毒分离和PCR技术:取血液、尿液、唾液等标本接种于成纤维细胞,培养后分离病毒,是诊断的金标准。但操作繁琐,未得到广泛应用。聚合酶链反应方法(PCR)广泛用于CMV基因组的检测,其敏感性和特异性取决于所用探针的CMV基因范围和所用方法。巢式PCR虽然更加敏感,但是也增加了假阳性的危险。此法虽敏感性高,但不能区分原发与继发感染。有人认为血浆CMV-DNA阳性代表活动性感染。
5.CMV抗原血症的检测:对白细胞中的CMVpp65抗原进行免疫染色并将其检测出来。CMV抗原血症的诊断有助于CMV感染的早期诊断或可用于发病预测。目前广泛用于器官移植病人以及HIV感染患者所发生的CMV视网膜炎、间质性肺炎等严重CMV感染,做发病预测及疗效判定。抗原血症阳性时可确诊宫内CMV感染,但其敏感性仅有45.5%。
6.超声:超声检查可以对CMV感染预后做出判断。超声异常主要包括脑室周围和脑室钙化、脑室扩大、囊形成、小脑损伤。有CMV实验室和临床征象的患儿更易出现脑超声异常。头颅CT与B超相比优越性不大;而头颅核磁(MRI)检查可能漏掉钙化但可比B超发现更多的异常,如神经迁移障碍、脑白质营养不良、髓鞘化延迟、可发现B超漏掉的囊肿等。所以对有症状的新生儿巨细胞病毒感染,超声检查可以做为一个过筛手段以估计预后,与其他影像学方法比更经济和方便,可以在床边完成。
7.听力检查:由于CMV感染后可以出现听力受损,因此对于有CMV感染的婴儿要定期进行听力检查,包括听觉诱发电位,以早期发现听力受损,及时治疗。

疾病治疗
CMV感染的婴儿可以排毒几个月甚至几年,因此要与孕妇隔离,以免孕妇被感染。本病 治疗困难,目前国内用于治疗CMV感染的药物主要是更昔洛韦。
更昔洛韦(Ganciclovir GCV)属广谱抗疱疹类病毒药物,是有效对抗CMV的药物,第一个被美国FDA批准治疗CMV视网膜炎和预防器官移植后CMV感染的合成药物。静脉GCV 5mg/kg.次足以抑制视网膜下液体、脑脊液、脑组织中的CMV。GCV大多数通过尿排出,清除半衰期2~3小时,肾功能受损者需减少剂量。新生儿的药代动力学和成人相似,新生儿静脉每次6mg/kg,每天两次,连续6周,对新生儿听力受损的保护可以持续一年以上。口服更昔洛韦的生物利用度很低,吸收不到10%。
GCV的副作用主要是骨髓抑制,与剂量相关的的粒细胞减少,发生率40%,停药可以逆转。20%发生血小板减少(≤50000),2%有贫血。少数病人病人出现头疼、意识混乱、幻觉、噩梦、焦虑、共济失调、惊厥、发热、皮疹、血肝酶异常,肾损害。在临床前动物试验中,GCV还有致突变、致癌、致畸作用。但是在人身上还没有证实。更昔洛韦通过肾脏清除,因此有肾功能不全时应减少剂量。在治疗中可能出现耐药,但是没有新生儿先天性CMV感染GCV治疗导致耐药的报道。
由于GCV只有静脉制剂,并且每天两次用药,因此孩子的家长很难坚持长期治疗。目前国外已经有了口服制剂,叫缬更昔洛韦,是GCV的单缬氨酰酯前体药物,口服吸收后很快转化为GCV。在2000年获美国FDA批治疗艾滋病病人合并CMV视网膜炎,后来批准用于固体器官移植受体预防CMV。口服缬更昔洛韦糖浆的药代学研究已经在新生儿中完成。但是目前我国还没有此制药,希望在不久的将来我国能引进此药。此外抗CMV病毒的药物还有膦甲酸和西多福韦,但是由于其副作用较大在新生儿很少应用。

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