线粒体脑肌病

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线粒体脑肌病介绍 线粒体脑肌病症状 线粒体脑肌病治疗

线粒体脑肌病(mitochondrial encephalopathy, ME)是一组少见的线粒体结构和(或)功能异常所导致的以脑和肌肉受累为主的多系统疾病。其肌肉损害主要表现为骨骼肌极度不能耐受疲劳,神经系统主要表现有眼外肌麻痹、卒中、癫痫反复发作、肌阵挛、偏头痛、共济失调、智能障碍以及视神经病变等,其它系统表现可有心脏传导阻滞、心肌病、糖尿病、肾功能不全、假性肠梗阻和身材矮小等。

疾病简介
线粒体是真核细胞内一种重要和独特的细胞器,被称为细胞内的“动力工厂”。线粒体通过氧化磷酸化作用,进行能量转换,为细胞进行各种生命活动提供所需的能量。而且在细胞凋亡及某些代谢途径中也起重要作用。线粒体是细胞内最易受损伤的一个敏感的细胞器,它可显示细胞受损伤的程度。线粒体DNA (mitochondrial DNA, mtDNA) 是独立于细胞核染色体之外的又一个基因组,呈双链环状,拥有相对独立的 DNA 复制、转录和翻译系统。mtDNA 结构与复制方式的独特性使其遗传方式与核基因组不同,表现为母系遗传。
线粒体肌病和线粒体脑肌病是一组由线粒体DNA或核DNA缺陷导致线粒体结构和功能障碍、ATP合成不足所致的多系统疾病,病变侵犯以骨骼肌为主的称为线粒体肌病,同时侵犯中枢神经系统的则称为线粒体脑肌病。线粒体脑肌病(mitochondrial encephalopathy, ME)是一组少见的线粒体结构和(或)功能异常所导致的以脑和肌肉受累为主的多系统疾病。其肌肉损害主要表现为骨骼肌极度不能耐受疲劳,神经系统主要表现有眼外肌麻痹、卒中、癫痫反复发作、肌阵挛、偏头痛、共济失调、智能障碍以及视神经病变等,其它系统表现可有心脏传导阻滞、心肌病、糖尿病、肾功能不全、假性肠梗阻和身材矮小等;实验室检查可以发现血清和脑脊液中乳酸含量升高,氧化磷酸化缺陷,骨骼肌细胞内有破碎红纤维(RRF),分子生物学研究发现 mtDNA 遗传缺陷。常见临床症状根据基因突变的比例及位置的不同分为不同类型,如MELAS综合征、MERRF综合征、KSS综合征和Leigh综合征等。

临床表现及特点
由于肌肉和脑组织高度依赖氧化磷酸化等代谢,无论nDNA或mt DNA单独缺陷或二者均同时受累,临床出现症状往往是全身性的,只是由于各酶体系缺失受累程度不同而临床表现各有侧重,人为地将线粒体疾病划分为两大类,即线粒体肌病和线粒体脑肌病。
线粒体肌病的特点:(1)进行性肌病,以肢带或面肩分布型,见于儿童、成年早期;(2)慢性进行性眼外肌麻痹伴有或不伴有肢体肌病;(3)软婴儿伴有或不伴有眼肌麻痹;(4)运动锻练不耐受伴有或不伴有肌球蛋白尿症(非进行性);(5)颈肌无力或近端肢体肌病(老年人呈慢性进行性);(6)线粒体肌病并发脂质代谢异常;(7)线粒体肌病并发糖原异常。
线粒体脑肌病包括:(1)MELAS综合征;(2)MERRF综合征;(3)KSS综合征; (4)Pearson综合征; (5)Alpers病;(6)Leigh综合征;(7)Menke病;(8)LHON;(9)NARP;(10)Wolfram综合征。

辅助检查
电生理检查
肌电图为常用首选检查之一,临床有肌无力、肌萎缩等肌病表现时肌电图检查尤其重要。多数为肌源性改变,少数病例也可见神经源改变或两者兼有,偶见线粒体脑病病人肌电图正常。一些以脑病为主要表现的病人,肌电图亦可见到神经源或肌源性改变。此为肌电图在线粒体疾病的特征性所见。各种诱发电位检查,对各种脑病综合征的病变部位也具有辅助诊断作用。脑电图在伴有抽搐、癫痫样发作的线粒体脑病具有重要意义,其中以皮层损害为主的MELAS、MERRF、Alpers病不仅具有弥散全脑性脑电失律,亦可有局灶性改变,特别可见癫痫脑电图特有的棘慢波综合、尖波慢波综合。而Leigh病、KSS和Menke病的脑电图改变则相对较轻,局灶或特征性改变较少。有些病人发病之初,虽有发作性头痛,尚未出现脑损害,脑电图不仅可见弥散性全脑失律,亦可见明显局灶性病变,而线粒体肌病CPEO的脑电图却较少有阳性所见。心电图检查对KSS具有重要诊断意义。对母系遗传线粒体肌病合并心脏病变(MiMyCa)也具有重要辅助诊断意义。
血清乳酸检查
线粒体疾病血清乳酸值的升高也是重要诊断筛选指标。安静状态乳酸值若大于1.8~2.0 nm,即为异常。特别是运动后乳酸值升高更有意义。血清乳酸与丙酮酸的比值异常被认为是细胞内氧化还原代谢的指标。此比值小于20为正常,在呼吸链缺陷时升高。通常情况下脑脊液乳酸值低于血清值,病理状态下可升高,仅见于MELAS等脑组织损害明显疾病,其他类型线粒体疾病可见血清乳酸升高而脑脊液乳酸值无明显升高。血清乳酸运动试验方法:安静状态取血后,令病人作运动试验(可上楼梯运动5分钟或两级台阶上下运动5分钟),取血测乳酸,与运动前乳酸值对比,升高4.0 nm以上为异常。幼儿或瘫痪病人运动试验时亦可用葡萄糖刺激试验。具体方法为实验前取血测乳酸,口服葡萄糖2 g/kg之后90分钟,乳酸升高2倍以上为异常。
影像学(CT、MRI)检查
影像学(CT、MRI)的某些特征所见对线粒体脑肌病的临床诊断具有重要辅助作用。MELAS可见两侧半球后部即颞、顶、枕叶皮层多发卒中样异常信号,但其特点不按解剖血管分布,累及皮层和皮层下白质,可见皮层的层状异常信号,Alpers病亦常见到上述征象。Leigh病的CT和MRI特征性所见为对称性双侧基底节、丘脑、脑干等灰质核团损伤的异常信号;而KSS则见散在的既见于灰质又见于白质的异常信号。

疾病治疗
虽然近几年对本病分子基础的认识突飞猛进,但治疗选择仍然有限,目前主要依靠支持疗法,而不是纠正根本缺陷。几种比较有前景的治疗方法已由小规模的非随机试验证实。

药物治疗
1. 联合用药 目前所用药物大致分为以下 4 方面:
(1) 清除氧自由基: 辅酶 Q10、艾地苯醌、维生素 C、维生素 E等;
(2) 减少毒性产物: 二氯乙酸、二甲基甘氨酸等;
(3) 通过旁路传递电子: 辅酶 Q10、艾地苯醌、琥珀酸盐、维生素 K 等;
(4) 补充代谢辅酶: 肌酸、肉碱、烟酰胺、硫胺素、核黄素等。辅酶 Q10 和维生素 C 可以使维生素 E 保持活性状态,辅酶Q10 又可以促进能量代谢; 二氯乙酸和维生素 B1 从不同方面作用于丙酮酸脱氢酶复合物,组合运用可以加速氧化代谢,减少乳酸生成; 辅酶 Q10 和琥珀酸均能作为电子载体直接为复合酶Ⅱ和Ⅲ传递电子,故复合酶 I 缺陷的患者可以联合使用; 抗氧化剂作用于呼吸链的各个环节,可保护各种复合酶不被氧自由基破坏。因此多年前便开始联合用药治疗ME。另外 ME 是由于氧化磷酸化呼吸链的完整性被破坏所致的疾病,因此给予改善能量代谢的各种药物有助于患者症状的缓解。但明确线粒体氧化磷酸化链条中的某个因素缺乏非常困难,因此多种辅酶、维生素等改善能量代谢的药物组成的“鸡尾酒”疗法成了近些年治疗 ME 的主要方法。
2.L-精氨酸 作为氧化亚氮( NO) 前体可诱发血管舒张,从而减少 MELAS 征患者的卒中样发作。Kubota 的研究表明 MELAS 卒中样发作急性期给予 L-精氨酸治疗后症状改善,磁共振波谱分析显示顶叶皮质乳酸峰降低、N-乙酰天门冬氨酸( NAA) 峰正常,这些都提示 L -精氨酸可改善线粒体能量状态及细胞活力。还有研究表明 L-精氨酸可通过影响谷氨酸的吸收和 γ-氨基丁酸的释放调节神经元的兴奋性。虽然 L-精氨酸的安全性和确切作用尚需长期随机对照试验来证实,但其为临床工作带来了希望。

运动疗法
运动训练作为 ME 有希望的治疗选择,包括阻力和耐力训练。( 1) 阻力训练: 理论基础是基因漂移学说。当 mtDNA发生突变时就会导致细胞内同时存在野生型和突变型 mtDNA,即异质性。但 mtDNA 突变的比例必须超过一个阈值,才能发生病变,对肌肉特定 mtDNA 突变患者的两项研究证实了这种学说,这些患者骨骼肌卫星细胞检测不到突变 mtDNA,阻力训练可以激活融合于骨骼肌纤维中的静态卫星细胞,增加野生型 mtDNA/突变型 mtDNA 的比例和纠正一些骨骼肌纤维的生化缺陷。最近报道,8 名 mtDNA 缺失患者进行12w 的阻力训练后,虽然突变 DNA 水平没有明显下降,但肌力、氧化能力和卫星细胞的比例都增加了。( 2) 耐力训练:规律的有氧耐力运动可以提高组织毛细血管的密度、增加血管的通透性及线粒体呼吸链的酶活性。以肌病为主要表现的 ME 患者,有氧耐力运动可以提高肌力。

饮食疗法
对不同缺陷的 ME 患者应用不同的饮食疗法: ( 1) 丙酮酸脱氢酶缺失患者,给予生酮饮食( 碳水化合物降低,脂肪含量升高) ,可使患者线粒体生物合成增加和异质性向野生型mtDNA 转变增加; ( 2) 肉毒碱缺陷患者,应限制脂肪摄入;( 3) 丙酮酸羧化酶缺失患者,推荐高蛋白、高碳水化合物、低脂肪饮食。以上均能使患者临床症状获得不同程度的改善。

基因治疗
基因治疗策略包括降低突变型 mtDNA/野生型 mtDNA的比例、使用错位表达及异质表达、输入其他同源性基因以及利用限制性内切酶修复突变型 mtDNA 等。如用人胞质体( 含正常线粒体无细胞核的细胞) 对缺陷细胞( 含缺陷 mtRNA,呼吸链功能减退的细胞) 进行基因补救治疗,能成功地使缺陷细胞呼吸链功能恢复正常; 另外核酸肽对线粒体基因缺陷也有一定治疗作用,把特异性地核酸肽输入到缺陷细胞中使核酸肽特异性的抑制突变 mtDNA 的复制,而使正常mtDNA 得到复制。近些年发现了新的基因突变致病,其可能对潜在的治疗策略有所帮助。

细胞移植
成肌细胞移植是近年来兴起的一种治疗方法。细胞生物学研究表明成肌细胞相互融合成肌小管而发育成成熟的肌纤维。如将患者肌细胞与正常肌细胞在体外融合,然后输入到患者体内,一般选用多点肌肉注射的方式,患者体内就可能有更多的野生 mtDNA。或许将来能应用于临床治疗。

遗传治疗
核转移是将携有突变 mtDNA 的卵母细胞的核 DNA 转移到含正常 mtDNA 的去核卵母细胞中,体外受精后植入子宫内。由于存在伦理和安全性等方面的问题,这种方法还有待于进一步的研究证实。

疾病护理

心理护理
该病病程长,对家庭和患者本人带来极大的痛苦。患者反应迟钝、淡漠、智力下降而导致性格孤僻、社交障碍。医护人员应多与患者沟通,并向患者解释可能出现的临床表现,解除患者的思想顾虑,帮助其树立战胜疾病的信心。同时向家属解释患者的性格特点,以取得理解,并保持对患者良好的心理支持。

癫痫的护理
为患者提供安静、安全的环境。床边不放置锐利物品,备有氧气、吸引器、缠有纱布的压舌板,两侧使用床栏,以免坠床。按医嘱使用抗癫痫药物,同时做好家属的健康教育,指导家属发生癫痫发作的应急处理。做好相关药物指导,不要自己停药,要按医嘱服药,定期复查肝肾功能。癫痫发作用安定静脉推注时一定要缓慢推注,以防发生中枢性呼吸抑制。

功能障碍护理
患者表现为肢体活动无耐力,言语、认知功能障碍。语言功能和认知功能障碍大大降低了患者的日常生活能力,生活质量也随之降低。因此,从疾病早期就给予这方面的护理是很关键而且必要的。注意加强患者语言功能锻炼,并指导家属保持耐心。同时注意患者安全,线粒体脑肌病由于 ATP 合成不足,导致患者活动无耐力,外出或如厕需有人陪伴,严防摔伤、跌倒、坠床。
迄今为止 ME 的治疗选择仍然是有限的,辅酶 Q10 的补充与运动训练是目前比较有希望的治疗方法; 调查结果表明,调整不同缺陷的 ME 患者的饮食均可获得不同程度的改善;同时近年来提出的改良“鸡尾酒”疗法,虽然其确切疗效需扩大样本进一步研究,但它给 ME 患者带来了新的希望。利用活化 PPAR/PGC-1α 途径增加线粒体的生物合成可能成为一个不错的选择,甚至可能成为最有希望的疗法; 基因治疗及细胞移植越来越受关注; 多种阻止母系遗传的方法也或许是将来的一个发展方向。而目前最大挑战是将这些积极的结果和其他新的战略转变成安全有效的疗法,让广大患者获益。

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