佩梅病

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佩梅病介绍 佩梅病症状 佩梅病治疗

佩梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease,PMD)是一种罕见的弥漫性脑白质髓鞘形成障碍的X 连锁隐性遗传疾病,属蛋白脂蛋白1(proteolipid protein l,PLP1)相关的遗传性髓鞘形成障碍疾病谱中的一种。PMD 特征性病理改变为神经髓鞘不能正常形成,而非其他遗传性白质脑病那样脱髓鞘改变。

病因与发病机制
PMD 的致病基因为位于Xq22.2 的蛋白脂蛋白1(proteolipid protein 1,PLP1)基因,PLP1基因全长约17 kb,含有7 个外显子,编码含有276 个氨基酸的PLP1 蛋白和其剪切异构体DM20。PLP1 是中枢神经系统髓鞘的主要成分,约占整个髓鞘蛋白的50%。其主要功能是组成并稳定髓鞘同时对少突胶质细胞前体细胞的发育起重要作用。PLP1主要在少突胶质细胞(oligodendrocyte, OL)表达,少突胶质细胞是神经胶质细胞的主要类型,遍布于中枢神经系统的灰质与白质内,尤以白质为多,少突胶质细胞是髓鞘形成细胞,少突胶质细胞正常发育为中枢神经系统髓鞘的完整性提供了保障。髓鞘是包裹于神经细胞轴突外面的管状外膜,髓鞘上有朗飞氏结,可使神经冲动跳跃传递,髓鞘由髓磷脂构成具有绝缘作用,能够提高神经冲动的传导速度,并具有轴突保护作用,轴突传导速度由突触直径、髓鞘厚度、朗飞氏结的数目与空间分布及结间区域离子通道的分子组成进行调控,髓鞘在神经信息精确、高效传递以及中枢信息整合的发挥中起着极其重要的作用。少突胶质细胞/髓鞘异常能够改变轴突束的稳定,从而影响神经细胞的基本电传导模式,最终影响正常突触传递。研究表明Plp过表达转基因小鼠可以造成认知行为损害,可能与少突胶质细胞/髓鞘功能障碍通过改变谷氨酸能与多巴胺能信号传导导致的神经环路异常有关,在少突胶质细胞/髓鞘异常的神经元中进行电生理的相关研究将有助于理解这些信号通路中分子在轴突-髓鞘的相互作用机制。
PLP1 基因缺陷可使PLP1 蛋白表达过度(PLP1 基因重复突变)、表达下降或细胞内分布异常(PLP1 基因点突变)以及PLP1缺失,这些均可以导致少突胶质细胞/髓鞘功能异常,从而导致髓鞘形成异常和(或)少突胶质细胞死亡,使得广泛白质区域髓鞘缺乏或减少。PLP1基因不同突变类型通过不同的细胞与分子机制导致了临床表型的差异。

临床表现
PMD 的典型临床表现为眼球震颤、肌张力低下、共济失调及进行性运动功能障碍。在疾病发展过程中,多数患儿初始能逐渐进步,然后出现智力运动发育逐渐倒退,且运动功能障碍比智力障碍更显著。PMD属于PLP1 相关性疾病中的一种,PLP1 相关性疾病是一个由重到轻的连续性疾病谱,按临床表现从重到轻和起病年龄的不同分为6 型(表1):先天型PMD(connatal PMD),经典型PMD(classic PMD),中间型(a transitional form),无PLP1 综合征(PLP1 null syndrome),复杂型痉挛性截瘫(complicated spastic paraplegia)和单纯型痉挛性截瘫(uncomplicated spastic paraplegia)。

辅助检查
头颅核磁共振图像
magnetic resonance imaging,MRI,PMD 影像学主要表现是髓鞘发育不良或髓鞘完全无发育。头颅MRI可显示髓鞘化异常,主要表现在脑白质T2 加权像和Flair 像弥漫性高信号,此项检查对PMD 诊断具有重要意义。因为生后第1、2 年是脑白质髓鞘化形成的重要时期,所以此时头颅MRI 表现特异性相对较小。但因正常3 个月婴儿的内囊后肢、胼胝体压部和视放射区已经有髓鞘形成,所以早期这些部位异常对PMD 诊断具有重要意义。随着PMD 患儿年龄逐渐增加,其脑白质发育极其落后,头颅MRI 表现为新生儿样脑白质表现,T1 加权像脑白质改变常不明显,T2 加权像脑白质几乎全部为高信号。随着病情进展,脑白质容积缩小,表现为胼胝体变薄,脑室扩大和皮质内陷。痉挛性截瘫患儿脑白质异常程度较PMD轻,其头颅MRI T2 加权像可表现为片状高信号。

核磁共振波谱分析
magnetic resonance spectrum,MRS,胆碱复合物(choline,Cho)包括甘油磷酸胆碱、磷脂酰胆碱、磷酸胆碱等,是细胞膜磷脂代谢的重要组成成分。当细胞膜分解破坏时,Cho 水平会升高。因为PMD 是髓鞘形成障碍性疾病,Cho 水平不高,与脑白质脱髓鞘疾病比较具有重要意义。Bonavita 等报道无PLP1 综合征中N-乙酰天门冬氨酸(N-acetylaspartate,NAA)水平下降。相反,在有PLP1 基因重复突变患儿中NAA 水平会增高,此项容易和Canavan 病相混淆。

分子遗传学检测
PLP1基因突变类型多样。截至目前已发现PLP1相关疾病的PLP1 基因突变142 种(human gene mutation databases),包括重复突变、点突变与缺失突变。以重复突变最为常见,占PMD 患者总数的50%~70%,点突变占PMD患者总数的10%~25%。据此,在临床诊断为佩梅病患者基因检测策略首先进行PLP1基因重复突变检测,多重连接探针扩增技术(multiplex ligation-dependent probe amplification ,MLPA),是近几年发展起来的一种针对待检DNA序列进行定性和半定量分析的新技术。该技术高效、特异,在一次反应中可以检测30-48个核苷酸序列拷贝数的改变,目前已经应用于多个领域、多种疾病的研究。在佩梅病诊断中用于检测PLP1基因重复/缺失突变。结果正常者应用DNA直接测序方法进行点突变的检测。
对于临床疑似PMD患儿需行PLP1 基因检查以确诊。
研究表明在PLP1相关疾病谱系中基因型与表型具有明显的相关性: PLP1 基因突变以重复突变最为常见,占50%~70%,点突变占10%~25%,而缺失突变仅占2%左右。 PLP1基因重复突变见于大多数经典型与中间型PMD;点突变临床表型分布广泛,可以见于PLP1相关疾病的全部临床表型,但以先天型PMD为多;而缺失突变见于无PLP1综合征与痉挛性截瘫2型。我们课题组对53例完成PLP1基因突变分析PMD患者的实验结果显示:71.7%为PLP1基因重复突变,其中临床表型为经典型与中间型PMD分别占68.4%(26/38)与26.3%(12/38);22.6%为点突变,其中41.6%(5/12)为先天型PMD;5.7%未发现PLP1基因改变。最新研究还表明PMD患者伴随PLP1基因重复突变的X染色体所累及区域拷贝数变异(copy number variation, CNV)片段大小与临床表型密切相关,我们前期应用基因芯片对上述38例PLP1基因重复突变患者的相关区域CNV的改变进行初步分析结果也显示了CNV片断的大小和模式与临床表型密切相关。迄今为止北京大学第一医院儿科通过基因检测共确诊58 例PMD 患儿。

诊断
PMD 临床诊断主要依据典型临床表现和头颅影像学检查,确诊依靠分子遗传学研究。临床上遇到男性患儿,以眼球震颤起病,主要表现为眼球震颤,肌张力低下、共济失调及进行性运动功能障碍,头颅MRI 示T2 加权像脑白质弥漫性高信号,要考虑PMD的可能,应进一步行PLP1 基因检查以确诊。

治疗
目前,佩梅病及佩梅样病尚无满意治疗方法。妊娠妇女如果怀疑是PLP1 或者GJA12 基因突变携带者,可进行遗传咨询、产前诊断。但受累胎儿的表现型很难准确预测,因为带有同样突变的家族成员其表现型可以差别很大。随着干细胞研究的深入,有些疾病已经实现了用干细胞移植来治疗。虽然目前仍有一些关键的技术问题还没有解决,但是相信在不久的将来用干细胞移植治疗PMD 及PMLD也会成为可能。

产前诊断与遗传咨询
产前诊断(prenatal diagnosis)又称宫内诊断或出生前诊断,它是在遗传咨询的基础上,利用各种诊断技术,对胎儿疾病做出宫内诊断。产前诊断除了对遗传性疾病进行产前诊断,主要通过遗传学检测和影像学检查,对高风险胎儿进行明确诊断,通过对患胎的选择性流产达到胎儿选择的目的,从而降低出生缺陷率,提高优生质量和人口素质。
产前诊断方法依据取材和检查手段的不同,一般分为侵入性(invasive)和非侵入性(noninvasive)两大类, 前者主要包括羊膜腔穿刺、绒毛取样、脐血取样、胎儿镜和胚胎活检等;后者包括超声波检查、母体外周血清标志物测定和胎儿细胞检测等。目前产前诊断中仍以侵入性方法为主,以羊膜腔穿刺和绒毛取样两种最常用。在佩梅病家庭中先证者诊断明确后,进行家系分离分析,明确该家系中的遗传方式,即可进行遗传咨询与产前诊断,先证者经分子检测确定诊断,先证者之母再次怀孕后,签署知情同意书,采集胎儿绒毛或者羊水提取DNA进行产前分子诊断,SRY用于胎儿性别鉴定,DXS6797、DX6807与AR分别为X染色体上短重复序列标签进行是否有母血污染与胎儿生物学父母的检测,对于基因诊断则依据先证者分子遗传学诊断所用方法来进行。
遗传咨询(genetic counseling)是一个帮助人们理解和适应遗传因素对疾病的作用及其对医学、心理和家庭影响的程序。这一程序包括:通过对家族史的解释来评估疾病的发生或再发风险率;进行相关疾病的遗传、实验室检测、治疗处理及预防的教育,并提供与疾病有关的各种可以求助的渠道和研究方向;辅导促进知情选择和对所患疾病及其再发风险的逐步认知和接受。对于具有产前诊断指征者均需进行遗传咨询。
随着现代检测技术的进步,对遗传病认识的不断深入,遗传咨询在公众生活中的作用越来越重要,特别是近年来对遗传病筛查的普遍开展,使得遗传咨询从过去的少数人咨询,变成现在所有与遗传病有关的范围更广的咨询。可以预见,在未来遗传咨询的基本原则不变,但遗传咨询的内容将会不断更新,应用的领域也会越来越广泛。

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